Avancées de la Recherche dans les Myopathies des Ceintures | Blog GI LGMD | AFMTELETHON

Nouvelle étape franchie dans la mise au point d’une thérapie génique pour la calpaïnopathie

La calpaïne 3 est une protéine essentielle aux muscles squelettiques. En « coupant » d’autres protéines, elle leur permet de s’adapter à l’effort. Depuis plusieurs années, les chercheurs travaillent à la conception d’une thérapie génique pour traiter la calpaïnopathie (LGMD R1 / ex. LGMD 2A).

 

Découverte de l’équipe d’Isabelle Richard

A Généthon, une équipe de chercheurs Inserm a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée de manière différente dans le cœur et dans les muscles squelettiques. Cette découverte, annoncée dans le magazine Science Translational Medicine, participe à la conception de produits de thérapie génique permettant d’exprimer la calpaine 3 uniquement dans les muscles squelettiques et éviter une éventuelle toxicité du traitement pour le cœur. Une découverte qui renforce la sécurité des médicaments de thérapie génique développés à Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon.

 

La calpaïnopathie – une myopathies des ceintures fréquente

La calpaïnopathie (LGMD R1 / ex. LGMD 2A) est l’une des myopathies des ceintures les plus fréquentes. Elle touche moins de 10 personnes sur 100 000 et se caractérise par une faiblesse musculaire progressive au niveau du bassin (ceinture pelvienne) et des épaules (ceinture scapulaire). Cette myopathie des ceintures est liée à des mutations dans le gène CAPN3 localisé sur le chromosome 15, codant la calpaïne 3, une enzyme spécifique du muscle squelettique qui joue un rôle clé dans son fonctionnement.

 

Nouveaux vecteurs de thérapie génique efficaces sans cardiotoxicité

Lors de précédents travaux, l’équipe d’Isabelle Richard avait mis au point des vecteurs de thérapie génique efficaces pour restaurer l’expression de la calpaïne 3 dans les muscles. Cependant, ils avaient observé que lorsque cette protéine, normalement présente uniquement dans les muscles squelettiques, s’exprimait également dans le cœur, elle pouvait devenir toxique. Lever l’obstacle de cette cardiotoxicité était donc un enjeu majeur pour la poursuite des travaux.

Mécanisme identifié 

En parallèle du développement de nouveaux vecteurs, l’équipe s’est attachée à comprendre les mécanismes responsables de la toxicité. Elle a identifié un mécanisme expliquant comment l’activité de la calpaïne 3 est régulée dans le muscle squelettique. Une région particulière de la titine, une protéine impliquée dans l’élasticité du muscle, sur laquelle s’accroche la calpaine 3, joue un rôle inhibiteur de l’activité enzymatique. Elle a également montré les différences de régulation dans le cœur chez l’homme et l’animal. Ces résultats participent au développement d’un traitement de thérapie génique pour la calpaïnopathie dépourvu d’effets secondaires cardiotoxiques.

 

« Depuis que j’ai découvert le gène responsable de la maladie en 1995, nous travaillons d’arrache-pied pour trouver une solution thérapeutique pour la calpaïnopathie. Avoir identifié le mécanisme qui régule l’activité de la calpaïne 3 laisse penser qu’il sera possible de traiter l’Homme sans risque ! » souligne Isabelle Richard, responsable de l’équipe à Généthon.

Publication: Titin splicing regulates cardiotoxicity associated with calpain 3 gene therapy for limb-girdle muscular dystrophy 2A

Authors: William Lostal1, Carinne Roudaut1, Marine Faivre1, Karine Charton1†, Laurence Suel1, Nathalie Bourg1, Heather Best1, John Edward Smith2, Jochen Gohlke2, Guillaume Corre1, Xidan Li3, Zaher Elbek3, Ralph Knöll3, Jack-Yves Deschamps4, Henk Granzier2, Isabelle Richard1

Affiliations: 1 Généthon INSERM, U951, INTEGRARE research unit, Evry, F-91002, France; 2 University of Arizona, Tucson, AZ 85724-5217 Arizona, USA ; 3 Department of Medicine, Karolinska Institute, Stockholm, SE 171 77 Sweden; 4 Emergency and Critical Care Unit, ONIRIS, School of Veterinary Medicine, La Chantrerie, 44307 Nantes Cedex 03.

†Erytech, 69008 Lyon, France

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