Le Deuxième Jour de la Conférence Nationale LGMD 2019
Après une bonne nuit de sommeil bien méritée nous sommes retournés à l’hôtel Hyatt Regency pour assister à la deuxième journée de conférence sur les dystrophies des ceintures (National LGMD Conference 2019) à Chicago. L’ambiance était optimiste et beaucoup de conférenciers atteints même de formes très rares de LGMD ont eu le sentiment d’être moins seule. Comme la premiere journée, le programme a été chargé.
Voyages et Loisirs avec LGMD – Jenna, Melanie, Yumi, Jillian, Andrea
Le deuxième jour de la conférence nationale a commencé avec une présentation faite par des patients atteints de différents types de LGMD sur le thème des voyages et des loisirs. Voyager en fauteuil roulant ou en ayant de difficultés à marcher, faire de l’Instagram en tant que photographe amateur ou sauter d’un avion. Tout est possible et les cinq voyageurs experts nous ont montré comment.
Voyage et Loisirs avec une myopathie des ceintures
Le Déjeuner de Cure LGMD2i – Etude clinique du molécule Ribitol
Le déjeuner du dimanche a été entièrement sponsorisé par l’association Cure LGMD2i. Pendant deux heures tous les patients atteints d’une LGMD R9 liée à la FKRP (ex. LGMD 2I) se sont réunis dans une salle à part. Nous avons été surpris par une nouvelle prometteuse. La biotech américaine ML Bio Solutions lance une étude d’histoire naturelle pour ensuite pouvoir tester la molécule Ribitol dans un essai clinique.
Études précliniques positives
Des études précliniques menées sur des souris atteintes de LGMD 2I ayant quotidiennement reçu une dose de Ribitol ont démontré une stabilisation de la maladie ainsi qu’une régénération musculaire (également du diaphragme) qui persistait tout au long de leurs vies (2 ans environ) sans apparition des effets indésirables. Le Ribitol a aussi diminué la fibrose cardiaque. L’étude d’histoire naturelle aura lieu dans plusieurs sites aux États-Unis ainsi que dans deux sites en Europe. Cette étude commencera dans la deuxième moitié de l’année 2019 et les informations seront publiées sur le site clinicaltrials.gov.
Thérapie génique : L’histoire du succès SMA et les leçons pour les futurs traitements de thérapie génique – Dr Jerry Mendell
Ensuite la plénière sur le thème des études cliniques dans les maladies neuromusculaires a eu lieu. Le Dr Jerry Mendell, la Dr Kathryn Wagner et Louise Rodino-Klapac ont référé sur la thérapie génique dans les myopathies des ceintures.
Le Dr Jerry Mendell, neurologue et investigateur principal au Centre de Thérapie Génique du Nationwide Children’s Hospital, nous a présenté les résultats des premières essais cliniques de thérapie génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne ainsi que l’amyotrophie spinale (SMA), menés chez des jeunes enfants. La première thérapie génique pour la SMA de type 1, le ZolgenSMA® d’Avexis, a été approuvé aux États-Unis. Une demande d’autorisation de mise sur le marché est également en cours en Europe.
Dr Jerry Mendell
Le Dr Mendell nous a montré des vidéos de bébés pouvant s’asseoir, romper et tenir leurs têtes après une injection unique de la thérapie génique. Un garçon, né avec la SMA Type I ayant participé à l’essai clinique fête ses 4 ans en étant debout et en pouvant marcher ! C’est un énorme succès qui donne de l’espoir ! Le Dr Mendell est également le chercheur principal de l’essai clinique de thérapie génique pour la ß-sarcoglycanopathie (LGMD R4 liée au β-sarcoglycan, ex. LGMD 2E), un traitement développé par Sarepta.
Essais cliniques dans les Myopathies des Ceintures – Dr Kathryn Wagner
La journée a continué avec une présentation de Dr Kathryn Wagner, chercheuse neurologue, sur les essais cliniques dans la LGMD R9 (ex. LGMD 2I).
PF 06252616 – Inhibiteur de myostatine
Le Dr Wagner a montré les résultats négatifs obtenus lors d’un essai clinique de la myostatine. Elle en a également parlé lors du Congrès Myology 2019 à Bordeaux. L’essai clinique a été arrêté car il n’a pas amélioré la fonction musculaire des patients atteints et il y a eu des effets indésirables. Pour savoir un peu plus sur la myostatine, regardez l’interview de Kathryn Wagner réalisé par l’AFM-Téléthon lors du congrès.
Déflazacort
Le Dr Wagner a aussi présenté l’essai clinique du corticoïde Déflazacort (Emflaza®) pour les personnes atteintes de la LGMD R9 qui a commencé en mai 2019. Cette étude de phase III multicentrique, randomisée et contrôlée contre placebo teste la sécurité et l’efficacité du Déflazacort.
Étude du Déflazacort dans la LGMD R9 (ex. LGMD 2I)
Les centres participants se trouvent aux Etats-Unis, au Canada, en Russie et en Europe (France, Allemagne, Danemark, Norvège, Suède). L’investigateur principal est le Dr Cristobal Passalacqua de PTC Therapeutics. Vous trouverez les critères d’inclusion en suivant ce lien : https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03783923
Les centres participants en France sont :
- CHRU de NANCY Service de Neurologie
Personne de contact : Anne Chatelain (03 83 85 16 88)
Investigateur : Dr Maud Michaud - Université Hôpital La Timone, Marseille
Personne de contacte : Dr Emmanuelle Salort-Campana (04 91 38 43 3), emmanuelle.salort-campana@ap-hm.fr
Investigateur : Dr Shahram Attarian
Thérapie génique dans la LGMD R9 (ex. LGMD 2I)
Ensuite le Dr Wagner a expliqué le principe de thérapie génique pour la LGMD R9 liée au manque de FKRP. Deux laboratoires travaillent sur le développement d’une thérapie génique à l’aide d’un vecteur adeno-associé, le Généthon en France (équipe d’Isabelle Richard) ainsi que l’entreprise AskBio aux États-Unis.
Thérapie génique AAV dans la LGMD R9 (ex. LGMD 2I)
Vue d’ensemble des thérapies géniques pour les LGMD – Dr Louise Rodino-Klapac
La troisième présentation de cette plénière était celle du Dr Louise Rodino-Klapac de Sarepta. Le Dr Rodino-Klapac nous a informé du programme de développement des thérapies géniques de Sarepta pour
la β-sarcoglycanopathie (LGMD R4/ex. LGMD 2E),
la α-sarcoglycanopathie (LGMD R3/ex. LGMD2D),
la γ-sarcoglycanopathie (LGMD R5/ex. LGMD 2C),
la LGMD R2 liée à la dysferline (ex. LGMD 2B),
la LGMD R12 liée à l’anoctamine 5 (ex. LGMD 2L),
et la LGMD R1 liée à la calpaïne 3 (ex. LGMD 2A).
Les programmes les plus avancées sont celles pour la LGMD 2E, la LGMD 2D ainsi que la LGMD 2B. Les autres programmes sont toujours en phase pré-clinique.
Essai clinique ß-sarcoglycanopathie (LGMD R4 / ex. LGMD 2E)
Le Dr Louise Rodino-Klapac a présenté les résultats de l’essai clinique de phase I/IIa dans la ß-sarcoglycanopathie chez les trois premiers participants âgés de 4 à 15 ans, traités par une faible dose de produit, qui montrent des améliorations fonctionnelles neuf mois après le traitement.
Résultats Thérapie Génique LGMD R4 (ex. LGMD 2E)
Les prochaines étapes au niveau clinique seront de traiter la deuxième cohorte de patients de l’essai clinique avec une dose plus élevée d’AAV et de continuer à évaluer les données générées par cet essai en cours. Le recrutement pour identifier les participants (cohorte 2) est actuellement en cours à l’Hôpital Nationwide Children’s à Columbus/Ohio.
Suivi cardiaque des LGMD – Dr Elizabeth McNally
Le suivi cardiaque dans les myopathies des ceintures a fait l’objet de la présentation de la cardiologue et généticienne, le Dr Elizabeth McNally de la Northwestern Université à Chicago. La Dr McNally est une chercheuse-cardiologue reconnue à l’international spécialisée dans les atteintes cardiaques liées aux dystrophies musculaires.
Un diagnostic génétique précis est essentiel pour définir les risques cardiaques (cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, arythmies) présents dans certains types de LGMD.
Très important :
La prise en charge conventionnelle de l’insuffisance cardiaque ne s’applique pas aux myopathies des ceintures !
Avoir un cardiologue connaissant les spécificités cardiaques des dystrophies musculaires en plus d’un bon suivi pluridisciplinaire est indispensable.
Quel type de LGMD est concernée ?
Risque cardiaque élevé
Les types de LGMD avec un risque cardiaque élevé sont
la gamma-sarcoglycanopathie (LGMD R5 / ex. LGMD 2C),
la bêta-sarcoglycanopathie (LGMD R4, ex. LGMD 2E),
la delta-sarcoglycanopathie (LGMD R6 / ex. LGMD 2F)
ainsi que la LGMD R9 liée au manque de FKRP (ex. LGMD 2I).
Risque cardiaque possible
Une étude de séquençage génétique de plus de 4600 patients atteints de LGMD a demontré un risque cardiaque élevé dans la titinopathie (LGMD R10 / ex. LGMD 2J).
Risque cardiaque faible
Des cas rares d’atteintes cardiaques ont été décrits dans la alpha-sarcogycanopathie (LGMD R3 / ex. LGMD 2D) ainsi que la calpaïnopathie (LGMD R1 / ex. LGMD 2 A).
Pour les autres formes de LGMD, les risques cardiaques sont les mêmes que ceux de la population générale.
Quel suivi ?
Le Dr McNally recommande d’effectuer un bilan cardiaque une fois par an chez un cardiologue spécialisé. Le bilan doit inclure les examens suivants
- une échocardiographie-doppler (échographie du cœur via ultrasons)
- une électrocardiographie (ECG) –> représentation graphique de l’activité électrique du cœur
- un ECG Holter (enregistrement continu pendant 48h de l’activité électrique du cœur)
- une IRM avec contraste (imagerie par resonance magnétique pour visualiser le tissu fibrotique) tout les 3 à 5 ans*
*une IRM annuelle est recommandée si l’atteinte cardiaque est très avancée
Un article plus détaillé sur le traitement de l’atteinte cardiaque dans les dystrophies des ceintures et les options d’intervention possibles suivra.
Quelles approches de traitement sont applicables à quel type de LGMD – Dr Jeff Chamberlain
La dernière session plénière de la conférence a été celle de Dr Jeffrey Chamberlain de l’Université de Washington sur les différentes approches de thérapies innovantes pour les LGMD.
Thérapies innovantes ?
Les thérapies innovantes sont les approches de thérapie génique et de thérapie cellulaire (cellules souches).
Le Dr Chamberlain a expliqué les différents types de thérapie génique :
- Thérapie de remplacement de gène : fournit une nouvelle version d’un gène dans le tissu cible (addition génétique).
- Gene-editing (CRISPR/Cas9) : modifie directement un gène pour le neutraliser ou éviter une mutation.
- Inactivation du gène (knockdown) : suppression du gène muté; uniquement possible dans les formes dominantes (LGMD D / ex. LGMD 1).
- Saut d’exon (exon skipping) : supprime la partie du code d’un gène comportant une erreur pour former un mini-gène fonctionnel.
Le concept de thérapie génique est renforcé par les récents succès remportés dans l’immunodéficience, la hémophilie, les troubles de la vision, le cancer, l’amyotrophie spinale (ZolgenSMA®), la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et dans plusieurs types de LGMD.
CRISPR/Cas9
Les défis du gene-editing à l’aide de CRISPR/Cas9 sont nombreux. Tout d’abord les résultats sont souvent exagérés. Il ne faut surtout pas croire tout ce qu’on entend ! La méthode de CRISPR/Cas9 altère souvent plusieurs gènes au lieu d’alterer le gène ciblé ce qui est extrêmement dangereux. Des avancées de la recherche récentes montrent un problème de réponse immunitaire (Crudele and Chamberlain, Nat Comm 2018). La méthode peut endommager l’ADN et fonctionne actuellement pour seulement certains types de mutations.
Perspectives pour les thérapies géniques LGMD
Les perspectives de thérapie génique pour les dystrophies des ceintures sont positives. Les preuves de principes sont en place et les essais cliniques récents dans la SMA, la dystrophie de Duchenne et la β-sarcoglycanopathie (LGMD R4/ex. LGMD 2E) offrent un espoir d’efficacité et de sécurité pour les patients. Le remplacement génétique est plus avancé que le gene-editing (CRISPR/Cas9), mais il y a des progrès constants dans les deux approches. Le Dr Chamberlain a terminé sa présentation en disant que des méthodes alternatives ou innovantes sont toujours bienvenues.
Bilan
Les deux jours de la Conférence Nationale LGMD 2019 ont été un reel succès pour la communauté des patients atteins d’une dystrophie des ceintures. Les chercheurs sont plus impliqués que jamais afin de trouver des traitements pour les malades.
National LGMD Conference 2019
De plus en plus de traitements vont entrer en phase clinique. Les approches pharmacologiques avancent également à grands pas. La prochaine conférence aura lieu en 2021 et nous allons voir dans deux ans qu’est-ce que la recherche nous aura apportée.
Mélanie B.
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